DÉfinitions et concepts

 

Bo Holmberg, Johan Högberg et Gunnar Johanson

 

L’exposition, la dose et la réponse

La toxicité est la capacité intrinsèque d’un agent chimique à avoir un effet nocif sur un organisme.

 

Le terme xénobiotique désigne une «substance étrangère», c’est-à-dire extérieure à l’organisme, par opposition aux composants endogènes. Les xénobiotiques comprennent les médicaments, les produits chimiques industriels, les poisons naturels et les polluants environnementaux.

 

Un danger représente une toxicité potentielle pouvant survenir dans un cadre ou une situation déterminés.

 

Un risque est la probabilité d’apparition d’un effet nocif spécifique. Il est souvent exprimé en pourcentage de cas dans une population donnée pour une durée déterminée. Une évaluation du risque peut être faite à partir de cas réels ou par projection de cas futurs, basée sur des extrapolations.

 

L’évaluation de la toxicité, de même que la classification de la toxicité, peuvent être utilisées dans un but réglementaire. Il s’agit d’une classification arbitraire des doses ou des niveaux d’exposition («très toxique», «extrêmement toxique», «modérément toxique», etc.) à l’origine d’effets toxiques qui permet de répertorier les produits exerçant une toxicité aiguë. La classification de la toxicité permet de regrouper les produits chimiques dans des catégories générales selon leur effet toxique essentiel, par exemple les allergè-nes, les neurotoxiques, les cancérogènes, etc. Elle peut avoir une valeur administrative d’avertissement et d’information.

 

La relation dose-effet est la relation entre la dose et l’effet à l’échelle de l’individu. L’augmentation de la dose peut accroître l’intensité ou la sévérité d’un effet. Une courbe dose-effet peut être tracée pour l’ensemble de l’organisme, la cellule ou la molécule cible. Certains effets toxiques, comme la mort ou le développement d’un cancer, n’ont pas un caractère progressif: ils représentent des effets «tout ou rien».

 

La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet spécifique. Lorsque la dose augmente, un plus grand nombre d’individus sont affectés dans la population exposée.

 

Il est essentiel pour la toxicologie d’établir les relations dose-effet et dose-réponse. En médecine (épidémiologie), le critère de relation causale souvent employé entre un agent et une pathologie repose sur la proportionnalité entre la dose et les effets ou réponses observés.

 

Plusieurs courbes dose-réponse peuvent être tracées pour un même produit chimique — une par type d’effet. La courbe dose-réponse pour la plupart des effets toxiques (quand ils sont étudiés dans une population importante) a une forme sigmoïde. On observe généralement une zone de doses faibles où aucune réponse ne peut être détectée; avec l’augmentation de la dose, la réponse suit une courbe ascendante pour atteindre généralement un plateau à 100% de réponses. La courbe dose-réponse reflète les variations interindividuelles dans une population. La pente de la courbe varie d’un produit chimique à l’autre et selon le type d’effet. Dans le cas de certains produits chimiques présentant des effets spécifiques (cancérogènes, initiateurs, mutagènes), la courbe dose-réponse peut être linéaire pour une gamme de doses donnée dès la dose zéro. Cela signifie qu’il n’existe aucun seuil pour ces substances et que des doses mêmes faibles font encourir un risque. Au-delà de cette gamme de dose, le risque peut passer à un taux plus important que le taux linéaire.

 

Les variations d’exposition en cours de journée ou la durée totale d’exposition au cours d’une vie peuvent être aussi importantes pour le résultat observé que la dose moyenne ou même la dose intégrée. Des pics élevés d’exposition peuvent être plus dangereux qu’une exposition plus régulière. C’est le cas avec certains solvants organiques. Par ailleurs, pour certains cancérogènes, il a été démontré expérimentalement qu’à dose totale identique, le fractionnement en plusieurs expositions a une incidence accrue sur l’apparition de tumeurs.

 

La dose est souvent exprimée en tant que quantité (mg/kg de poids corporel) de xénobiotique ayant pénétré l’organisme. Elle peut être exprimée de différentes manières (plus ou moins infor-matives): dose d’exposition, concentration dans l’air d’un polluant inhalé durant une certaine période (huit heures en général en hygiène du travail); dose retenue ou absorbée (également appelée en hygiène du travail charge corporelle) qui est la quantité présente dans l’organisme à un moment donné pendant ou après une exposition. La dose tissulaire est la quantité de substance dans un tissu spécifique et la dose cible est la quantité de substance (généralement un métabolite) liée à la molécule critique. La dose cible est la quantité de produit chimique (en mg) fixée par mg de macromolécule spécifique dans un tissu. Pour utiliser ce concept, il faut disposer d’informations sur le mécanisme d’action au niveau moléculaire. La dose cible est associée plus précisément à l’effet toxique. La dose d’exposition ou la charge corporelle, plus facilement disponibles, sont liées de manière moins précise à l’effet toxique.

 

La notion de dose comporte souvent un paramètre temporel, même s’il n’est pas toujours exprimé. La dose théorique selon la loi de Haber est D = ct, D est la dose, c la concentration du xénobiotique dans l’air et t la durée d’exposition à un produit chimique. Au niveau de l’organe cible ou au niveau moléculaire, on peut dire qu’il s’agit de la quantité fixée par mg de tissu ou de molécule pour un temps donné. La prise en compte du temps est généralement plus importante pour comprendre les expositions répétées et les effets chroniques que pour les expositions uniques et les effets aigus.

 

Les effets additifs sont le résultat d’une exposition combinée à plusieurs produits chimiques, où les toxicités particulières sont simplement additionnées les unes aux autres (1+1 = 2). Lorsque les produits chimiques agissent selon le même mécanisme, on peut présumer qu’ils auront un effet additif, mais il n’en va pas toujours de même dans la réalité. Ainsi, il peut arriver que l’interaction entre des produits chimiques aboutisse à une inhibition (antagonisme), l’effet observé étant plus faible que celui attendu par addition des effets des produits chimiques individuels (1+1<2). Inversement, la combinaison de produits chimiques peut produire un effet plus prononcé que celui attendu par simple addition (réponse augmentée chez les individus ou augmentation de la fréquence des réponses parmi une population) (synergie) (1+1>2).

 

Le temps de latence est le temps qui s’écoule entre une première exposition et l’apparition d’un effet ou d’une réponse décelables. Ce terme est souvent employé pour les effets cancérogènes, où les tumeurs apparaissent longtemps après le début de l’exposition et quelquefois bien après son arrêt.

 

Une dose seuil est le niveau de dose en dessous duquel aucun effet observable ne survient. Il existe des seuils pour certains effets, notamment les effets toxiques aigus, mais non pour d’autres, par exemple pour les effets cancérogènes (initiateurs formant des ad-duits à l’ADN). Une simple absence de réponse dans une population donnée ne saurait cependant être interprétée comme la preuve de l’existence d’un seuil. Elle peut être due à un simple phénomène statistique: un effet toxique ne se produisant qu’à faible fréquence pourra ne pas être décelé dans une petite population.

 

La DL50 (dose létale 50) est la dose qui entraîne le décès de la moitié du lot d’animaux de laboratoire soumis au toxique étudié. Elle est souvent employée dans la littérature classique comme une mesure de la toxicité aiguë des produits chimiques. Plus la DL50 est élevée, plus la toxicité aiguë est faible. Un produit chimique très toxique (avec une faible DL50) est dit violent. Il n’existe pas nécessairement de corrélation entre la toxicité aiguë et la toxicité chronique. La DE50 (dose efficace) est la dose responsable d’un effet spécifique autre que la létalité chez 50% des animaux.

 

La valeur NOEL (NOAEL) (No Observed (Adverse) Effect Level) correspond à la dose à laquelle aucun effet (nocif) n’est observé, ou encore la plus forte dose n’entraînant aucun effet toxique. Pour établir une valeur NOEL, il faut disposer de nombreuses doses dans une population importante mais aussi d’autres informations pour s’assurer que l’absence de réponse n’est pas simplement le résultat d’un phénomène statistique. La valeur LOEL (Low Obser-ved Effect Level) correspond à la dose efficace la plus faible sur une courbe dose-réponse, ou à la plus faible dose provoquant un effet.

 

Un facteur de sécurité est un chiffre formel et arbitraire par lequel on divise les valeurs NOEL ou LOEL obtenues expérimentalement pour définir une dose admissible chez l’humain. Ce facteur, souvent employé en toxicologie alimentaire mais aussi en toxicologie professionnelle, peut servir à extrapoler des données issues de petites populations à des populations plus importantes. Les facteurs de sécurité varient de 100 à 103. On considère qu’un facteur de sécurité de deux suffit à protéger d’un effet peu sévère (par exemple, une irritation), alors que pour tous les effets très sévères (par exemple, un cancer), on applique un facteur pouvant aller jusqu’à 1 000. L’expression facteur de sécurité pourrait fort bien être remplacée par celle de facteur de protection ou, encore, facteur d’incertitude, notion qui reflète en effet mieux l’incertitude scientifique quant à savoir si des données dose-réponse concernant un produit chimique particulier, un effet toxique ou une condition d’exposition peuvent être extrapolées de l’animal à l’espèce humaine.

 

Les extrapolations sont des estimations théoriques qualitatives ou quantitatives de toxicité (extrapolation d’un risque) obtenues par déduction de données d’une espèce à l’autre, ou d’un ensemble de données dose-réponse obtenues dans une zone de doses élevées à des zones de dose-réponse pour lesquelles il n’existe pas de données. Elles permettent de prévoir une réponse toxique en dehors du champ d’observation. On les établit à partir de modèles mathématiques basés sur la connaissance du devenir d’un produit chimique dans l’organisme (modèle toxicocinétique) ou sur la probabilité statistique de la survenue d’un mécanisme biologique (modèle biologique ou mécanistique). Certains organismes nationaux ont mis au point, dans un but réglementaire, des modèles d’extrapolation complexes permettant de prévoir un risque (voir commentaires sur l’évaluation du risque plus loin dans ce chapitre).

 

Les effets systémiques sont les effets toxiques observés dans des tissus éloignés de la voie d’absorption.

 

L’organe cible est l’organe principal ou l’organe le plus sensible atteint lors d’une exposition. Un même produit chimique pénétrant dans l’organisme peut atteindre des organes cibles différents selon la voie, la dose, le sexe et l’espèce. Une interaction entre produits chimiques, ou entre produits chimiques et d’autres facteurs, peut également affecter différents organes cibles.

 

Les effets aigus sont des effets survenant rapidement (en général en moins de vingt-quatre heures) après une exposition limitée; ils peuvent être réversibles ou irréversibles.

 

Les effets chroniques surviennent après une exposition prolongée (mois, années, décennies) ou persistent une fois que l’exposition a cessé.

 

Une exposition aiguë est une exposition de courte durée, tandis qu’une exposition chronique est une exposition de longue durée (parfois toute la vie).

 

La tolérance (appelée aussi accoutumance ou mithridatisation) est le phénomène qui se produit lorsque des expositions répétées entraînent une réponse inférieure à celle que l’on observe sans prétraitement.

 

La captation tissulaire et la disposition

 

Le processus de transport

Diffusion. Pour pénétrer dans l’organisme et atteindre le site où elle exercera sa toxicité, une substance étrangère doit franchir plusieurs obstacles, y compris les cellules et leurs membranes. La plupart des substances toxiques traversent les membranes passivement par diffusion. Ainsi, les petites molécules hydrosolubles passent à travers les canaux aqueux, les molécules liposolubles pénétrant par dissolution et diffusion à travers la partie lipidique de la membrane. L’éthanol, petite molécule à la fois hydro- et liposoluble, diffuse rapidement à travers les membranes cellulaires.

 

Diffusion des acides et bases faibles. Les acides et bases faibles peuvent facilement traverser les membranes sous leur forme non ionisée liposoluble, alors que les formes ionisées trop polaires ne le peuvent pas. Le degré d’ionisation de ces substances dépend du pH. S’il existe un gradient de pH de part et d’autre d’une membrane, elles s’accumuleront d’un seul côté. L’excrétion urinaire des acides et des bases faibles est fortement dépendante du pH urinaire. Le pH fœtal ou embryonnaire est un peu plus élevé que le pH maternel, ce qui explique la tendance des acides faibles à s’accumuler dans le fœtus ou l’embryon.

 

Diffusion facilitée. Le passage d’une substance peut être facilité par l’existence de transporteurs membranaires. La diffusion facilitée est comparable à un processus enzymatique dans la mesure où elle est sous la dépendance d’une protéine fortement sélective et saturable. D’autres substances peuvent inhiber le transport facilité des xénobiotiques.

 

Transport actif. Certaines substances sont activement transportées à travers les membranes cellulaires. Ce transport s’effectue par l’intermédaire de protéines porteuses selon un processus analogue à celui des enzymes. Le transport actif s’apparente à la diffusion facilitée, mais il peut se produire contre un gradient de concentration. Il requiert un apport d’énergie et peut être bloqué par un inhibiteur métabolique. La plupart des polluants environnementaux ne sont pas transportés de manière active. La sécrétion et la réabsorption actives au niveau tubulaire rénal des métabolites acides constituent une exception.

 

Phagocytose. Il s’agit d’un processus par lequel des cellules spécialisées comme les macrophages absorbent des particules en vue de les dégrader. Ce processus de transport est important, par exemple pour l’élimination de particules au niveau des alvéoles pulmonaires.

 

Flux de masse. Les substances sont aussi transportées dans l’organisme avec le flux de l’air, ou par le flux sanguin, lymphatique ou urinaire.

 

Filtration. L’eau traverse les pores endothéliaux sous l’influence de la pression hydrostatique ou osmotique. Tout soluté de faible poids moléculaire sera filtré en même temps que l’eau. Une partie de la filtration se fait au niveau du lit capillaire dans tous les tissus; elle est particulièrement importante pour la formation de l’urine primaire dans les glomérules rénaux.

 

L’absorption

L’absorption est l’incorporation d’une substance par l’organisme. Ce terme comprend habituellement non seulement le passage à travers la barrière tissulaire, mais aussi le transport ultérieur vers la circulation sanguine.

 

Absorption pulmonaire. Les poumons constituent la voie essentielle de dépôt et d’absorption des petites particules aériennes, des gaz, des vapeurs et des aérosols. Dans le cas des gaz et des vapeurs très hydrosolubles, l’incorporation se fait pour l’essentiel au niveau du nez et de l’arbre respiratoire, alors que pour les substances moins hydrosolubles elle s’effectue surtout dans les alvéoles pulmonaires. Les alvéoles ont une surface très importante (environ 100 m2 chez l’humain). De plus, la barrière de diffusion est extrêmement mince puisqu’elle est constituée de deux couches cellulaires fines formant un espace de l’ordre de quelques microns entre l’air alvéolaire et la circulation sanguine systémique. Les poumons sont donc très efficaces non seulement pour les échanges oxygène et gaz carbonique, mais aussi pour les autres gaz et vapeurs. En général, la diffusion à travers la paroi alvéolaire est si rapide qu’elle ne limite pas le transport. Le taux d’absorption dépend par contre du flux (ventilation pulmonaire, débit cardiaque) et de la solubilité (coefficient de partage sang:air). Un autre facteur important est l’élimination métabolique. L’importance relative de ces facteurs sur l’absorption pulmonaire varie beaucoup selon les substances. L’activité physique entraîne une augmentation de la ventilation pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi qu’une diminution du flux sanguin hépatique (et, partant, du taux de biotransformation). Pour beaucoup de substances inhalées, cela se traduit par une augmentation marquée de l’absorption pulmonaire.

 

Absorption percutanée. La peau est une barrière très efficace. A côté de son rôle thermorégulateur, elle est conçue pour protéger l’organisme contre les micro-organismes, le rayonnement ultraviolet et autres agents nocifs et éviter une perte d’eau excessive. La distance de diffusion dans le derme est de l’ordre de quelques dixièmes de millimètres. De plus, la couche de kératine présente une très grande résistance à la diffusion pour la plupart des substances. Néanmoins, en présence de substances liposolubles très toxiques telles que les insecticides organophosphorés ou les solvants organiques, on peut observer une absorption dermique considérable pouvant être à l’origine d’une intoxication. Dans le cas de substances liquides, l’absorption est notable. L’absorption percutanée de vapeurs peut être importante pour les solvants présentant une pression de vapeur très basse et une forte affinité pour l’eau et la peau.

 

Absorption gastro-intestinale. Elle survient par ingestion accidentelle ou volontaire. Les plus grosses particules inhalées et déposées dans l’appareil respiratoire peuvent être avalées après transport mucociliaire vers le pharynx. En pratique, toutes les substances solubles sont efficacement absorbées dans l’appareil gastro-intestinal. Le pH acide de l’intestin facilite l’absorption de certains toxiques, les métaux par exemple.

 

Autres voies. En toxicologie expérimentale, on utilise pour des raisons de commodité d’autres voies d’administration, alors qu’elles sont rares et non pertinentes en milieu professionnel: les injections intraveineuses (iv), sous-cutanées (sc), intrapéritonéales (ip) et intramusculaires (im). D’une façon générale, ces voies pa-rentérales permettent une absorption plus rapide et plus complète des substances, surtout dans le cas de la voie intraveineuse. On obtient alors des pics de concentration de courte durée, mais élevés, à l’origine d’une plus forte toxicité de la dose administrée.

 

La distribution

La distribution d’une substance dans l’organisme est un processus dynamique dépendant des vitesses de captation tissulaire et d’élimination, du flux sanguin vers les différents tissus et de l’affinité de ces derniers pour la substance. Les petites molécules hydroso-lubles, non ionisées, les cations monovalents et la plupart des anions diffusent facilement et finissent par se répartir de façon relativement régulière dans l’organisme.

 

Volume de distribution. Il s’agit de la quantité d’une substance dans l’organisme, divisée par la concentration sanguine, plasmati-que ou sérique à un moment donné. Cette valeur n’a pas de sens en termes de volume physique, de nombreuses substances n’étant pas distribuées uniformément dans l’organisme. Un volume de distribution inférieur à 1 litre par kg de poids corporel indique une distribution préférentielle dans le sang (le sérum ou le plasma), alors qu’une valeur supérieure témoigne d’une prédilection pour les tissus périphériques, par exemple le tissu adipeux pour les substances liposolubles.

 

Accumulation. Ce terme désigne l’accumulation d’une substance dans un tissu ou un organe à une concentration supérieure à celle présente dans le sang ou le plasma. Il peut également faire référence à une accumulation progressive dans l’organisme au cours du temps. De nombreux xénobiotiques sont fortement liposo-lubles et ont tendance à s’accumuler dans le tissu adipeux, alors que d’autres présentent une affinité particulière pour le tissu osseux. C’est ainsi que le calcium osseux peut s’échanger avec des cations tels que le plomb, le strontium, le baryum ou le radium, et les groupes hydroxyles osseux s’échanger avec des ions fluorure.

 

Barrières. Les vaisseaux sanguins au niveau du cerveau, des testicules et du placenta présentent des structures anatomiques spéciales empêchant le passage des grosses molécules telles que les protéines. Ces structures, souvent appelées barrières hématoméningée, testiculaire et placentaire, peuvent donner l’impression erronée qu’elles empêchent le passage de toute substance quand elles ont en fait peu d’importance, voire aucune, pour les xénobio-tiques qui peuvent diffuser à travers les membranes cellulaires.

 

Liaison sanguine. Les substances peuvent être liées aux hématies, aux composants plasmatiques, ou se trouver à l’état libre non liées dans le sang. Le monoxyde de carbone, l’arsenic, le mercure organique et le chrome hexavalent ont une forte affinité pour les hématies, alors que le mercure inorganique et le chrome trivalent montrent une prédilection pour les protéines plasmatiques. De nombreuses autres substances sont également liées aux protéines plasmatiques. Seule la fraction libre est disponible pour la filtra-tion et la diffusion vers les organes d’élimination. Ainsi, la liaison sanguine peut faire augmenter la durée du séjour dans l’organisme et diminuer la captation tissulaire au niveau des organes cibles.

 

L’élimination

L’élimination est la phase qui assure la disparition d’une substance de l’organisme soit parce qu’elle est excrétée, soit parce qu’elle est transformée en d’autres produits qui ne sont plus décelables. La vitesse de disparition peut être exprimée par la constante d’élimination, la demi-vie biologique ou la clairance.

 

La courbe temps-concentration. La courbe de concentration dans le sang (ou le plasma) en fonction du temps est une manière pratique de décrire la captation tissulaire et le devenir d’un xéno-biotique.

 

L’aire sous la courbe taux plasmatique-temps est l’intégrale de la concentration dans le sang (ou le plasma) au cours du temps. En l’absence de saturation métabolique et d’autres processus non linéaires, l’aire sous la courbe est proportionnelle à la quantité absorbée de substance.

 

La demi-vie biologique (ou demi-vie) est le temps nécessaire après la fin d’une exposition pour réduire de moitié la quantité de substance présente dans l’organisme. Comme il est souvent difficile d’évaluer la quantité totale d’une substance, on mesure sa concentration sanguine (plasmatique). La demi-vie doit être utilisée avec précaution, car elle peut varier, par exemple, selon la dose et la durée d’exposition. De plus, de nombreuses substances ont des courbes de décroissance complexes avec plusieurs demi-vies.

 

La biodisponibilité est la fraction d’une dose administrée pénétrant dans la circulation systémique. En l’absence de clairance présystémique, ou de métabolisme de premier passage, la fraction est égale à 1. Lors d’une exposition per os, la clairance présystémique peut être due au métabolisme au niveau du contenu gastro-intestinal, de la paroi intestinale ou du foie. Le métabolisme de premier passage réduit l’absorption systémique de la substance et accroît plutôt l’absorption des métabolites, ce qui peut modifier le type de toxicité.

 

La clairance est le volume de sang (plasma) complètement épuré d’une substance par unité de temps; c’est aussi le rapport entre le débit urinaire, par minute, d’un corps et sa concentration dans le plasma. Afin de la distinguer de la clairance rénale, on parle de clairance totale, métabolique ou sanguine (plasmatique).

 

La clairance intrinsèque est l’aptitude des enzymes endogènes à transformer une substance; elle est également exprimée en volume par unité de temps. Si la clairance intrinsèque d’un organe est plus faible que le flux sanguin, le métabolisme est dit à capacité limitée. Inversement, si la clairance intrinsèque est beaucoup plus élevée que le flux sanguin, le métabolisme est limité par le flux.

 

L’excrétion

L’excrétion est l’élimination de l’organisme d’une substance et de ses produits de biotransformation.

 

Excrétion dans l’urine et la bile. Les reins sont les organes excréteurs les plus importants. Certaines substances, en particulier les acides de poids moléculaire élevé, sont excrétées par la bile. Une fraction des substances ainsi excrétées peut être réabsorbée au niveau intestinal. Ce processus, appelé circulation entéro-hépatique, est habituel pour les substances conjuguées après hydrolyse intestinale.

 

Autres voies d’excrétion. Certaines substances, les solvants organiques, des produits de dégradation comme l’acétone, sont suffisamment volatiles pour qu’une fraction importante puisse être éliminée par exhalaison après leur inhalation. Les molécules hy-drosolubles ou liposolubles de faible poids moléculaire sont facilement sécrétées vers le fœtus par voie placentaire, et dans le lait chez les mammifères. Chez la mère, la lactation peut être une voie d’excrétion importante du point de vue quantitatif pour les produits chimiques liposolubles. La descendance peut être secondairement exposée par l’intermédiaire de la mère pendant la grossesse et lors de la lactation. La sueur et la salive peuvent aussi servir d’émonctoire, bien que beaucoup moins important, aux composés hydrosolubles. Cependant, étant donné le volume de salive produit et absorbé, l’excrétion salivaire peut contribuer à la réabsorption d’un produit. Certains métaux, comme le mercure, sont excrétés dans les cheveux par suite de leur forte liaison aux groupes sulphydryles de la kératine.


 

Les modèles toxicocinétiques

Les modèles mathématiques sont des outils importants pour comprendre et décrire la captation tissulaire et la répartition des substances étrangères. La plupart des modèles sont compartimen-taux, l’organisme étant représenté par un ou plusieurs compartiments. Un compartiment est un volume théorique du point de vue chimique et physique dans lequel la substance est censée se distribuer de manière homogène et instantanée. Les modèles simples sont exprimés comme une somme de termes exponentiels, alors que les plus complexes requièrent des calculs numériques sur ordinateur. Les modèles peuvent être subdivisés en deux catégories: descriptive et physiologique.

 

Dans les modèles descriptifs, on assure l’ajustement des données mesurées en modifiant les valeurs numériques des paramètres du modèle ou même la structure de celui-ci. La structure du modèle n’a normalement que peu de rapport avec celle de l’organisme. Ces modèles présentent l’avantage de ne nécessiter que peu d’hypothèses et aucune donnée supplémentaire; ils ont par contre l’inconvénient de n’avoir qu’une utilisation limitée pour les extrapolations.

 

Les modèles physiologiques sont construits à partir de données physiologiques indépendantes, anatomiques et autres. Le modèle est alors affiné et validé par comparaison avec les données expérimentales. Un des avantages des modèles physiologiques est qu’ils peuvent servir à faire des extrapolations. Par exemple, ils permettent de prédire l’influence de l’activité physique sur la captation tissulaire et la répartition des substances inhalées du fait des ajustements physiologiques connus de la ventilation et du débit cardiaque. Ces modèles requièrent malheureusement une quantité importante de données indépendantes.

 

La biotransformation

La biotransformation est un processus qui mène à la transformation métabolique de composés étrangers (xénobiotiques) dans l’organisme. Ce processus est souvent appelé métabolisme des xéno-biotiques. En règle générale, le métabolisme convertit les xénobio-tiques liposolubles en métabolites hydrosolubles, de poids moléculaire plus élevé et faciles à éliminer.

 

Le foie est le principal site de la biotransformation. Tous les xénobiotiques absorbés au niveau intestinal sont transportés vers le foie par un vaisseau sanguin unique, la veine porte. Si une substance étrangère est absorbée en petites quantités, elle peut être complètement métabolisée par le foie avant d’atteindre la circulation générale et les autres organes (effet de premier passage). Les xénobiotiques inhalés parviennent au foie par la circulation générale. Seule une fraction de la dose est alors métabolisée avant d’atteindre les autres organes.

 

Les cellules hépatiques contiennent diverses enzymes qui oxydent les xénobiotiques. Cette oxydation active généralement le composé, qui devient plus réactif que la molécule mère. Dans la plupart des cas, le métabolite oxydé est métabolisé plus complètement par d’autres enzymes lors d’une seconde phase. Ces enzymes conjuguent le métabolite avec une substance endogène, de sorte que la molécule augmente de volume et se polarise, ce qui facilite son élimination.

 

Les enzymes métabolisant les xénobiotiques sont également présentes dans d’autres organes tels que les poumons et les reins où elles peuvent jouer des rôles spécifiques et qualitativement importants dans le métabolisme de certains xénobiotiques. Les métabolites formés dans un organe peuvent être ensuite métaboli-sés à nouveau dans un second organe. Les bactéries intestinales peuvent aussi participer à la biotransformation.

 

Les métabolites des xénobiotiques peuvent être excrétés par les reins ou par la bile. Ils peuvent aussi être exhalés par les poumons, ou se lier à des molécules endogènes dans l’organisme.

 

La relation entre la biotransformation et la toxicité est complexe. La biotransformation peut être considérée comme un processus nécessaire à la survie. Elle protège l’organisme vis-à-vis d’une toxicité en empêchant les substances nocives de s’accumuler dans l’organisme. Cependant, des métabolites réactifs intermédiaires peuvent se former lors de la biotransformation, métabolites qui sont potentiellement dangereux. Ce phénomène est appelé l’activation métabolique. La biotransformation peut donc induire également une toxicité. S’ils ne sont pas conjugués, les métabolites oxydés intermédiaires peuvent se lier aux structures cellulaires et les endommager. Par exemple, la liaison d’un métabolite de xéno-biotique à l’ADN peut être à l’origine d’une mutation (voir l’article «La toxicologie génétique»). Si le système de biotransformation est dépassé, il peut se produire une destruction massive de protéines essentielles ou des membranes lipidiques qui peut aboutir à la mort cellulaire (voir l’article «La lésion et la mort cellulaires»).

 

Le terme métabolisme est souvent employé de façon interchangeable avec celui de biotransformation. Il désigne la dégradation chimique ou les réactions de synthèse catalysées par des enzymes dans l’organisme. Les nutriments alimentaires, les composés endogènes et les xénobiotiques sont tous métabolisés dans l’organisme.

 

L’activation métabolique signifie qu’un composé moins réactif est converti en une molécule plus réactive. Cette conversion se produit lors des réactions de phase I.

 

L’inactivation métabolique renvoie au fait qu’une molécule active ou toxique est convertie en un métabolite moins actif. Ce phénomène se produit généralement lors des réactions de phase II. Dans certains cas, un métabolite inactivé peut être réactivé, par suite d’un clivage enzymatique, par exemple.

 

La réaction de phase I, qui constitue la première étape du métabolisme d’un xénobiotique, indique généralement que le composé est oxydé. L’oxydation crée habituellement un composé plus hydro-soluble et facilite les réactions ultérieures.

 

Les enzymes du cytochrome P450 constituent un groupe d’enzymes oxydant préférentiellement les xénobiotiques lors des réactions de phase I. Les différentes enzymes sont spécialisées pour la prise en charge de groupes spécifiques de xénobiotiques présentant certaines caractéristiques. Les molécules endogènes sont également des substrats pour ces enzymes. Les enzymes du cytochrome P450 sont induites par des xénobiotiques d’une manière spécifique. La connaissance d’une induction du cytochrome P450 peut renseigner utilement sur la nature des expositions antérieures (voir l’article «Les déterminants génétiques de la réponse toxique»).

 

La réaction de phase II, qui représente la seconde étape dans le métabolisme des xénobiotiques, signifie que le composé oxydé est conjugué (couplé) à une molécule endogène. Cette réaction se caractérise par une augmentation de l’hydrosolubilité. De nombreux métabolites conjugués sont fortement excrétés par la voie rénale.

 

Les transférases constituent un groupe d’enzymes catalysant les réactions de phase II. Elles conjuguent les xénobiotiques avec des composés endogènes tels que le glutathion, les acides aminés, l’acide glucuronique ou le sulfate.

 

Le glutathion est une molécule endogène, un tripeptide, conjugué aux xénobiotiques lors des réactions de phase II. Il est présent dans toutes les cellules (en fortes concentrations dans les cellules hépatiques) et, généralement, protège de la toxicité des xénobioti-ques activés. Lorsque le glutathion est épuisé, des réactions toxiques peuvent se produire entre les métabolites actifs des xénobiotiques et les protéines, les lipides ou l’ADN.

 

L’induction signifie que les enzymes participant à la biotransformation sont augmentées (en activité ou en quantité) en réponse à l’exposition à un xénobiotique. Dans certains cas, l’activité peut subir plusieurs augmentations en quelques jours. L’induction est souvent équilibrée lorsque les réactions des phases I et II subissent simultanément une augmentation; il se produira alors une biotransformation plus rapide qui peut expliquer une tolérance. Au contraire, une induction déséquilibrée peut accroître la toxicité.

 

L’inhibition de la biotransformation peut survenir lorsque deux xénobiotiques sont métabolisés par la même enzyme. Les deux substrats entrent en compétition et, généralement, l’un des substrats l’emporte. Dans ce cas, le second substrat n’est pas métabo-lisé, ou l’est plus lentement. Comme pour l’induction, l’inhibition peut donc faire augmenter la toxicité ou la faire diminuer.

 

L’activation de l’oxygène peut être déclenchée par les métabolites de certains xénobiotiques. Ils peuvent s’auto-oxyder en produisant des espèces oxygénées activées. Ces espèces dérivées de l’oxygène, qui incluent le superoxyde, le peroxyde d’hydrogène et le radical hydroxyle, peuvent léser l’ADN, les lipides et les protéines dans les cellules. L’activation de l’oxygène intervient également dans les processus inflammatoires.

 

La variabilité génétique entre les individus a été constatée pour de nombreux gènes codant pour des enzymes de phase I et de phase II. Cette variabilité peut expliquer que certains individus soient plus sensibles que d’autres aux effets toxiques des xénobiotiques.