La relation structure-activitÉ

 

Ellen K. Silbergeld

 

On entend par étude de la relation structure-activité l’analyse de la structure moléculaire d’un produit chimique pour en tirer des informations prédictives sur ses propriétés essentielles telles que sa stabilité, sa distribution, sa captation, son absorption et sa toxicité. L’étude de la relation structure-activité est l’une des méthodes d’identification des produits chimiques potentiellement dangereux. Elle permet d’isoler les substances exigeant une évaluation complémentaire ou de prendre une décision à un stade précoce pour un produit chimique nouveau et peut, de ce fait, répondre aux attentes de l’industrie et des pouvoirs publics. Les études toxicologiques sont de plus en plus onéreuses et nécessitent des moyens sans cesse plus importants. Préoccupés par le potentiel toxique des produits chimiques auxquels les populations humaines sont exposées, les organismes réglementaires et sanitaires ont cherché à étendre la gamme et la sensibilité des tests pour mettre en évidence le risque toxique. Parallèlement, le poids, réel ou vécu, de la réglementation imposée à l’industrie a amené à s’interroger sur la faisabilité des méthodes d’étude et de l’analyse des données en toxicologie. Actuellement, une étude de cancéroge-nèse chimique nécessite une expérimentation sur au moins deux espèces, durant leur vie entière, sur les deux sexes, à plusieurs niveaux de doses, à laquelle il faut ajouter l’analyse histopatholo-gique soigneuse de multiples organes sans oublier la détection des lésions prénéoplasiques au niveau des cellules et des organes cibles. Aux Etats-Unis, on estime que les tests de cancérogenèse coûtent plus de 3 millions de dollars (valeur 1995).

 

Même avec des ressources financières illimitées, tous les toxicologues compétents dans le monde ne seraient pas assez nombreux pour tester les quelque 70 000 produits chimiques existant aujourd’hui. Il faudrait des siècles pour achever ne serait-ce que la première étape de l’évaluation de ces agents chimiques (NRC, 1984). Dans de nombreux pays, l’emploi des animaux pour les expériences de laboratoire a donné lieu à une vague de préoccupations éthiques et à de nouvelles pressions en faveur de l’utilisation des méthodes classiques en expérimentation toxicologique. L’industrie pharmaceutique s’est beaucoup servie des études de la relation structure-activité pour identifier les molécules ayant un potentiel thérapeutique (Hansch et Zhang, 1993). Dans le domaine de l’environnement et de la santé au travail, cette méthode est utilisée pour prévoir la dispersion des produits chimiques dans l’environnement physico-chimique et rechercher les produits chimiques nouveaux ou anciens nécessitant une étude plus approfondie. Aux termes de la loi américaine sur le contrôle des substances toxiques (TSCA), l’EPA applique depuis 1979 la méthode structure-activité comme premier moyen de «dépistage» des nouveaux produits chimiques dans les avis de préfabrication (Premanufac-ture Notification (PMN)); l’Australie adopte une démarche semblable avec sa procédure NICNAS de déclaration des nouveaux produits chimiques. Aux Etats-Unis, l’étude de la relation structure-activité constitue une étape importante du processus permettant de décider si la fabrication, le traitement, la distribution, l’usage ou la destruction d’une substance présentent un risque excessif pour la santé humaine ou l’environnement, comme le prévoit l’article 5 f) de la TSCA. Sur la base de ses conclusions, l’EPA peut alors exiger, aux termes de l’article 6 du texte de loi précité, que des tests complets de la substance en cause soient effectués.

 

La raison d’être de la relation structure-activité

Sur le plan scientifique, la théorie de la relation structure-activité repose sur le principe selon lequel la structure moléculaire d’un produit chimique permet de prévoir d’importants aspects de son comportement dans les systèmes physico-chimiques et biologiques (Hansch et Leo, 1979).

 

Le processus d’étude de la relation structure-activité

L’étude de la relation structure-activité comporte les étapes suivantes: identification de la structure chimique, depuis la formule empirique  jusqu’au  produit  pur;  identification  des  analogues structuraux; recherche d’informations dans des bases de données et dans la littérature sur les analogues structuraux; étude de la toxicité et des autres données concernant les analogues structuraux. Il arrive — bien que ce soit assez rare — que l’information sur la structure du produit suffise à elle seule pour justifier la tenue d’une telle étude compte tenu de la bonne compréhension qu’on a des mécanismes de toxicité. Il existe plusieurs bases de données sur les relations structure-activité, de même que des méthodes informatisées de prévision de la structure moléculaire.

 

A partir de ces informations, la relation structure-activité permet d’évaluer:

 

  les paramètres physico-chimiques: point d’ébullition, pression de vapeur, solubilité dans l’eau, coefficient de partage octa-nol/eau;

  les paramètres du devenir biologique/environnemental: biodégradation, sorption par le sol, photodégradation, pharmaco-cinétique;

  les paramètres de toxicité: toxicité sur les organismes aquatiques, absorption, toxicité aiguë pour les mammifères (test limite ou DL50), irritation dermique, pulmonaire et oculaire, sensibilisation, toxicité subchronique, mutagénicité.

 

Il est à remarquer que la relation structure-activité ne permet pas d’identifier des éléments pourtant importants sur le plan de la santé comme la cancérogénicité, la toxicité du développement, la toxicité de la reproduction, la neurotoxicité, l’immunotoxicité, etc., et ce pour trois raisons: l’absence de bases de données importantes permettant de vérifier les hypothèses sur la relation structure-activité, le manque de connaissances sur les facteurs de nature structurelle induisant une action toxique et la multiplicité des cellules cibles et des mécanismes participant à ces phénomènes (voir l’article «L’approche américaine de l’évaluation du risque des toxiques pour la reproduction et des agents neurotoxiques»). Quelques tentatives limitées d’utilisation de cette méthode ont été faites pour prévoir la pharmacocinétique en se basant sur les coefficients de partage et la solubilité (Johanson et Naslund, 1988). Une étude structure-activité quantitative plus détaillée a été effectuée pour prévoir le métabolisme P450-dépendant d’une série de produits et la liaison, au récepteur cytosolique de la dioxine, de molécules de type dioxine ou PCB (Hansch et Zhang, 1993).

 

La relation structure-activité permet de prédire — pas toujours de manière très sûre — certains des paramètres énumérés ci-dessus, comme le montre le tableau 33.10. Ce tableau compare les résultats que l’on escompte tirer d’une étude structure-activité à ceux effectivement obtenus grâce à des méthodes expérimentales ou toxicologiques. Des experts de l’EPA ont montré que les études de la relation structure-activité conduites sont plus utiles pour prévoir certaines activités biologiques, en particulier la biodégradation, que pour les propriétés physico-chimiques. S’agis-sant des différents types de toxicité, la relation structure-activité permet une meilleure prévision de la mutagénicité. Ashby et Ten-nant (1991), dans une étude plus exhaustive réalisée dans le cadre du programme NTP, montrent également qu’elle garantit une bonne prévisibilité de la génotoxicité à court terme. Ces constatations n’ont rien de surprenant, compte tenu de nos connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires de la génotoxicité (voir l’article «La toxicologie génétique») et le rôle de l’électrophilie sur la liaison à l’ADN. En revanche, ils font remarquer que la relation structure-activité tend à sous-estimer la toxicité systémique et subchronique chez les mammifères et à surestimer la toxicité aiguë pour les organismes aquatiques.

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Tableau 33.10  Comparaison des données provenant d’études sur la relation structure-activité et d’études expérimentales: OCDE/NTP

 

Paramètre

 

Concordance

(%) 

Discordance

(%) 

Nombre

Point d’ébullition

50

50

30

Pression de vapeur

63

37

113

Solubilité dans l’eau

68

32

133

Coefficient de partage

61

39

82

Biodégradation

93

7

107

Toxicité sur les poissons

77

22

130

Toxicité sur Daphnia

67

33

127

Toxicité aiguë chez les mammifères

(DL50 )

80

201

142

Irritation cutanée

82

18

144

Irritation oculaire

78

22

144

Sensibilisation cutanée

84

16

144

Toxicité subchronique

57

32

143

Mutagénicité 2

88

12

139

Mutagénicité 3

82–944

1–10

301

Cancérogénicité 3: étude sur 2 ans

72–954

301

 

 

1 La relation structure-activité ne permet pas de prévoir la toxicité aiguë pour 12% des produits chimiques testés.

2 Données de l’OCDE fondées sur la concordance entre le test de Ames et la relation structure-activité.

3 Données NTP fondées sur des études de génotoxicité comparées aux prévisions des études de la relation structure-activité pour plusieurs catégories de «produits chimiques de structure d’alarme».

4 La concordance varie selon la catégorie: concordance la plus forte avec les produits aromatiques aminés et nitrés; concordance la plus faible avec les structures entrant dans la catégorie «divers».

Source: données de l’OCDE, communication personnelle C. Auer, EPA (Etats-Unis). Dans cette analyse, seuls ont été utilisés les paramètres pour lesquels on disposait de données comparables

obtenues par étude de la relation structure-activité et par études expérimentales. Les données NTP sont extraites de Ashby et Tennant, 1991.

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Pour les autres types de toxicité, nous l’avons déjà dit, cette méthode a une utilité moins évidente. Les prévisions de toxicité chez les mammifères sont rendues difficiles en raison de l’absence d’études sur la relation structure-activité pour la toxicocinétique des molécules complexes. Néanmoins, quelques tentatives ont été faites afin de proposer des principes de relation structure-activité pour certains types complexes de toxicité chez les mammifères (voir, par exemple, Bernstein, 1984, pour une étude de ce type concernant les toxiques potentiels sur la reproduction mâle). Dans la plupart des cas, les bases de données ne sont pas suffisamment abondantes pour permettre une analyse rigoureuse des prévisions fondées sur la structure.

 

A ce stade, on peut conclure que l’étude de la relation structure-activité peut surtout servir à l’affectation de ressources à des investigations toxicologiques plus approfondies ou lever, à un stade précoce, des inquiétudes sur un risque potentiel. Ce type d’étude peut être utilisée de façon fiable comme base d’information pour les décisions ultérieures uniquement dans le cas de la mutagénèse. Mais, comme nous l’expliquons par ailleurs dans ce chapitre et dans l’Encyclopédie, la relation structure-activité ne semble pas pouvoir fournir les informations quantitatives nécessaires à l’évaluation d’un risque, quel qu’il soit.